Jakie założenia badania porównują działania enalaprilu i zofenoprilu?
Badanie przeprowadzone jako prospektywne badanie w dwóch ośrodkach (Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Mostarze i Centrum Zdrowia w Mostarze) miało na celu ocenę zarówno ostrych, jak i przewlekłych efektów działania enalaprilu i zofenoprilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Badanie podzielono na dwie części: podbadanie oceniające efekty ostre u hospitalizowanych pacjentów oraz podbadanie efektów przewlekłych u pacjentów ambulatoryjnych z nowo zdiagnozowanym nadciśnieniem.
Populacja badana w podbadaniu efektów ostrych obejmowała 58 pacjentów z wcześniej lub nowo zdiagnozowanym nadciśnieniem tętniczym. Grupa enalaprilu liczyła 27 osób (średnia wieku 68,7±10,7 lat; 15 mężczyzn), a grupa zofenoprilu 31 osób (średnia wieku 66,6±14,2 lat; 18 mężczyzn). W podbadaniu efektów przewlekłych uczestniczyło 44 pacjentów z nowo zdiagnozowanym nadciśnieniem – 20 osób w grupie enalaprilu (średnia wieku 55,4±10,5 lat; 11 mężczyzn) i 24 osoby w grupie zofenoprilu (średnia wieku 58,4±14,4 lat; 15 mężczyzn). Pacjenci w obu podbadaniach byli głównie z nadwagą, ze średnim BMI wynoszącym odpowiednio 26 i 28.
Czym różnią się mechanizmy działania enalaprilu i zofenoprilu?
Badanie wykorzystywało zofenopril w dawce 30 mg i enalapril w dawce 20 mg, które były podawane doustnie. Oba leki są od dawna stosowane jako leki przeciwnadciśnieniowe i uzyskały zatwierdzenie Europejskiej Agencji Leków oraz Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków. Zofenopril to inhibitor ACE z grupą sulfhydrylową, podawany w postaci soli hemiwapniowej, podczas gdy enalapril to inhibitor ACE z grupą karboksylową, podawany w postaci soli kwasu maleinowego. Oba leki są prolekami, które są aktywnie hydrolizowane do ich aktywnych form – odpowiednio zofenoprilatu i enalaprilatu.
Sztywność tętnic oceniano nieinwazyjnie za pomocą zautomatyzowanej oscylometrii i zwalidowanego urządzenia Arteriograph (Tensiomed, Węgry, Budapeszt). Wszystkie pomiary były wykonywane przez jednego dobrze przeszkolonego lekarza w pozycji leżącej, po 10-minutowym odpoczynku w cichym otoczeniu o kontrolowanej temperaturze. Mankiet ramieniowy umieszczano na dominującym ramieniu, a odległość od szyi do spojenia łonowego wykorzystywano do automatycznej analizy.
Jakie korzyści wykazano w ostrym leczeniu nadciśnienia?
Wyniki podbadania efektów ostrych wykazały, że oba leki istotnie obniżyły centralne ciśnienie skurczowe w aorcie (enalapril o 9,9 mmHg; p=0,031 vs. zofenopril o 11,9 mmHg; p<0,001) oraz obwodowe ciśnienie skurczowe w tętnicy ramiennej (enalapril o 5,1 mmHg; p=0,016 vs. zofenopril o 8,3 mmHg; p<0,001), bez istotnych statystycznie różnic między grupami. Zofenopril znacząco zmniejszył ciśnienie tętna (PP) w tętnicy ramiennej (o 4,1 mmHg; p=0,001) i aorcie (o 7,6 mmHg; p<0,001), podczas gdy enalapril zmniejszył tylko PP w aorcie (o 2,7 mmHg; p=0,042).
Badanie potwierdziło, że oba leki znacząco obniżyły ciśnienie krwi w leczeniu ostrym. Chociaż efekty zofenoprilu były bardziej wyraźne pod względem obniżenia ciśnienia krwi w leczeniu ostrym, nie było statystycznie istotnych różnic między grupami. Podobne wyniki redukcji ciśnienia krwi do tego badania odnotowano w badaniu Malliona, które porównywało enalapril i zofenopril pod względem zmniejszenia obwodowego ciśnienia skurczowego. Stwierdzono, że zofenopril wykazał wcześniejsze (w ciągu 2 tygodni) obniżenie ciśnienia krwi w porównaniu z enalaprilem, z różnicą około 3,5 mmHg na korzyść zofenoprilu.
Czy leczenie przewlekłe przynosi dodatkowe efekty?
W podbadaniu efektów przewlekłych oba leki spowodowały obniżenie centralnego ciśnienia skurczowego w aorcie (enalapril o 9,5 mmHg; p=0,033 vs. zofenopril o 15,5 mmHg; p=0,001) i obwodowego ciśnienia skurczowego (enalapril o 9,2 mmHg; p=0,021 vs. zofenopril o 12,1 mmHg; p=0,001), z redukcją ciśnienia tętna w aorcie tylko w grupie zofenoprilu (8,3 mmHg; p=0,009). W porównaniu między grupami, zofenopril przewyższał enalapril w redukcji skurczowego ciśnienia ramiennego o 2,9 mmHg (p=0,017). Podobnie jak w podbadaniu efektów ostrych, zofenopril zmniejszył ramienny Aix o 13,5% i aortalny Aix o 6,9%, podczas gdy enalapril nie wykazał takiego efektu. Dodatkowo, w porównaniu do enalaprilu, przewlekłe leczenie zofenoprilem spowodowało klinicznie istotną (0,9 m/s) redukcję prędkości fali tętna w aorcie (ao-PWV) (p=0,004).
Badanie wykazało, że tylko przewlekłe leczenie zofenoprilem wykazuje znaczną przewagę nad enalaprilem pod względem redukcji obwodowego ciśnienia skurczowego, w przeciwieństwie do badań Malliona i wsp., które sugerowały, że ostra przewaga zofenoprilu nad enalaprilem zmniejsza się po 12 tygodniach leczenia. Nie wiadomo, w jakim momencie zofenopril przewyższa enalapril, ponieważ badanie nie oceniało uczestników co miesiąc i wymaga to dalszych badań.
Jak zofenopril wpływa na sztywność tętnic w długoterminowej terapii?
Zgodnie z hipotezą, przewlekłe leczenie zofenoprilem po 12 tygodniach zmniejszyło sztywność tętnic. Porównanie wyników podbadania dotyczącego ostrych efektów zofenoprilu wykazało, że tylko długotrwałe leczenie zofenoprilem zmniejsza sztywność tętnic pod względem redukcji ao-PWV. Po przeglądzie literatury, badanie ZEUS było jedynym badaniem, które oceniało wpływ zofenoprilu na sztywność tętnic. Według badania ZEUS, 18 tygodni leczenia zofenoprilem/hydrochlorotiazydem obniżyło PWV o 0,8 m/s i Aix o 4,4%, co jest podobne do wyników uzyskanych z naszego badania.
Jakie biomarkery zmieniają się podczas terapii inhibitorami ACE?
Badanie nie wykazało żadnych różnic w redukcji krążących poziomów utlenionego LDL (ox-LDL) między stosowaniem obu leków, zarówno w leczeniu ostrym, jak i przewlekłym. Jest to sprzeczne z wcześniejszymi badaniami in vitro i in vivo, a także innymi badaniami przeprowadzonymi na pacjentach z nadciśnieniem. Badanie Pasini i wsp. porównało wpływ ramiprilu (inhibitor ACE bez grupy sulfhydrylowej), atenololu (beta-bloker) i zofenoprilu (inhibitor ACE z grupą sulfhydrylową) na redukcję wodoronadtlenku LDL, krążącego ox-LDL i izoprostanu-8 w osoczu u pacjentów z nadciśnieniem. Co ciekawe, wyniki uzyskane w tym badaniu wykazały, że inhibitor ACE bez grupy sulfhydrylowej nie miał wpływu, podczas gdy zofenopril znacząco zmniejszył izoprostan-8 w osoczu, krążący ox-LDL i wodoronadtlenek LDL.
Jednym z ograniczeń naszego badania, a także potencjalnym wyjaśnieniem, dlaczego właściwości przeciwutleniające zofenoprilu nie mogły być wykazane, było użycie tylko jednego pośredniego pomiaru stresu oksydacyjnego (stężenie ox-LDL w surowicy). Na to mogły wpłynąć unikalny metabolizm ox-LDL z powodu usuwania przez układ siateczkowo-śródbłonkowy, aktywacja receptora LOX-1 na komórkach śródbłonka, a także autoprzeciwciała przeciwko ox-LDL.
Stężenie LDL w surowicy w badaniu nie zmieniło się ani w podbadaniu efektów ostrych, ani przewlekłych. Jeśli chodzi o wpływ inhibitorów ACE na profil lipidowy krwi, istnieją sprzeczne wyniki. Enalapril, lizynopryl i perindopril były używane w badaniu Oksa i wsp. na 52 pacjentach z nadciśnieniem. Odnotowano, że nie wpływały one na profil lipidowy.
Stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło po ostrym leczeniu enalaprilem, ale nie było to statystycznie istotne. W przeciwieństwie do tego, ostre leczenie zofenoprilem nie wykazało takich efektów. Przewlekłe leczenie w obu grupach nie wykazało żadnego wpływu na stężenie kwasu moczowego w surowicy. Jak już wspomniano, liczne badania wykazały sprzeczne wyniki dotyczące wpływu inhibitorów ACE na stężenie kwasu moczowego w surowicy. Według badania Kim i wsp., ARB obniża stężenie kwasu moczowego, ale inhibitory ACE obniżają kwas moczowy tylko u osób ze wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej <60 mL/min/1,73 m².
Jakie są ograniczenia przeprowadzonego badania?
Istnieje kilka ograniczeń dotyczących tego badania. Po pierwsze, głównym ograniczeniem była mała wielkość próby pacjentów, ze zwiększoną możliwością wystąpienia błędu selekcji. Innym ograniczeniem tego badania jest to, że zostało przeprowadzone tylko w jednym większym szpitalu klinicznym. Dlatego do uzyskania szerszych wniosków na ten temat i potwierdzenia uzyskanych danych konieczne jest badanie przeprowadzone w dużym wieloośrodkowym badaniu klinicznym.
Jakie wnioski i perspektywy wynikają z badań?
Wyniki badania wskazują, że zofenopril poprawił sztywność tętnic, prowadząc do redukcji aortalnej prędkości fali tętna (ao-PWV) bez wpływu na krążące poziomy ox-LDL u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zarówno enalapril, jak i zofenopril obniżały ciśnienie krwi w warunkach ostrych i przewlekłych, przy czym zofenopril wykazał wyższy efekt w porównaniu do enalaprilu w zakresie redukcji skurczowego ciśnienia ramiennego w leczeniu przewlekłym. Zofenopril wykazał redukcję wskaźnika augmentacji w warunkach ostrych (pośredni marker sztywności tętnic) z redukcją ao-PWV (bezpośredni marker sztywności tętnic) w leczeniu przewlekłym, czego nie stwierdzono w grupie enalaprilu. Efekty te były niezależne od stężenia ox-LDL, LDL i kwasu moczowego w surowicy, na które żaden lek nie wpływał w żadnym z warunków.
Przewaga zofenoprilu jako inhibitora ACE z grupą sulfhydrylową może odgrywać kluczową rolę w przyszłych wytycznych leczenia nadciśnienia, biorąc pod uwagę przewidywane zmniejszenie śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych po zmniejszeniu sztywności tętnic. Aby to potwierdzić i śledzić długoterminowe efekty zofenoprilu na ogólną śmiertelność pacjentów z nadciśnieniem, konieczne są większe badania. Wpływ zofenoprilu na funkcję śródbłonka powinien być dalej badany, aby sprawdzić, czy wpływa on na stężenie tlenku azotu i klinicznie poprzez dylatację zależną od przepływu.
Podsumowanie
Przeprowadzone dwuośrodkowe badanie kliniczne porównujące działanie enalaprilu i zofenoprilu w leczeniu nadciśnienia tętniczego dostarczyło istotnych wniosków dotyczących skuteczności obu leków. W fazie ostrej oba preparaty wykazały znaczącą skuteczność w obniżaniu ciśnienia krwi, jednak zofenopril osiągnął lepsze wyniki w redukcji ciśnienia tętna. W terapii przewlekłej zofenopril przewyższał enalapril w obniżaniu skurczowego ciśnienia ramiennego o 2,9 mmHg oraz wykazywał znaczącą przewagę w zmniejszaniu sztywności tętnic, redukując prędkość fali tętna w aorcie o 0,9 m/s. Co istotne, efekty te były niezależne od poziomów ox-LDL, LDL i kwasu moczowego w surowicy. Badanie, mimo pewnych ograniczeń związanych z małą grupą badawczą, wskazuje na potencjalne korzyści stosowania zofenoprilu w długoterminowej terapii nadciśnienia, szczególnie w kontekście zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego.
